突破高难度靶点的PROTAC技术行业报告 红杉、弘晖、通和毓承等抢先投资相关创新药企

　　PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）是一个双功能小分子，靶蛋白配体和E3泛素连接酶配体通过连接臂连接在一起形成一个三联体化合物。在体内，PROTAC利用泛素-蛋白酶体途径实现对靶蛋白的降解。

　　PROTAC技术原理 来源：JMC PROTAC的作用机制和传统药物不同，大部分的小分子抑制剂和抗体药物，都是通过占位驱动发挥药效，即通过与靶蛋白的活性位点结合，和内源性底物相竞争起到抑制蛋白质或酶的功能的作用。这对药物和靶蛋白间的亲和力、药物的半衰期等要求。

　　小分子干扰RNA利用基因沉默，通过调控基因而发挥作用，但RNA半衰期短易降解，近年来的GalNAc偶联RNA技术虽然成功的实现了肝靶向并提高了RNA的逃逸率，但是总体来讲RNA药物的递送仍是个难题。

　　PROTAC与上述几种药物有所不同，首先，它并不一定要和靶蛋白的活性位点结合才能发挥作用，与靶蛋白非活性位点有中等结合力即可实现对靶蛋白的降解。

　　有研究表明，PROTAC分子对靶蛋白p38α的结合力只有Kd=11μM时,都可以有效的实现降解（DC50 = 210 nM, Dmax = 91%），其次，在整个作用过程中，PROTAC起到的是一个“红娘”的作用，在E3连接酶和靶蛋白之间牵线搭桥，靶蛋白和E3连接酶相互靠近接受泛素化后“红娘”便从两者之间释放出来，继续为下一对牵线、循环往复，因此PROTAC降解蛋白具有催化特性，低剂量就可以发挥作用。

　　Pharmacology & Therapeutics PROTACs的研究不仅针对经典的药物靶点（雌雄激素受体、蛋白激酶等），还包括转录因子、蛋白质骨架等。未来，它有希望在多种疾病的治疗中发挥作用，其中对癌症的治疗最值得期待，目前在研的大多数为癌症靶点。此外，PROTAC在病毒感染、免疫等方面也有所涉及。

　　PROTAC的技术特点

　　目前传统小分子药物、抗体药物只能针对约15%的蛋白靶点起作用，剩下的85%蛋白靶点令科学家“束手无策”，难以设计出有效的药物。这些“臭名昭著”的靶点之所以难成药主要是受其结构限制。

　　它们的活性位点及其附近表面光滑平坦，缺乏有利于小分子结合的口袋，而且很多蛋白位于胞内，大分子药物又很难入胞发挥作用。PROTAC与众不同的作用机制有望打破这一僵局。

　　正如上文所讲，PROTAC发挥作用有别于传统药物依赖分子和靶蛋白紧密结合，主要取决于配体诱导的E3连接酶和靶蛋白的相互靠近。

　　PROTAC降解靶蛋白这一特性也为解决耐药性问题提供了新的思路。以克服衣鲁替尼产生的耐药性为例，80%的慢性淋巴细胞白血病患者在接受衣鲁替尼治疗后都会发生C481S突变。2018年Crews课题组研发的PROTAC分子MT-802可有效克服衣鲁替尼产生的C481S耐药突变。

　　2019年饶燏等学者基于CRBN配体设计的靶向BTK的蛋白可以有效降解多种临床突变型BTK蛋白，克服因BTK突变引起的对衣鲁替尼的耐药性。

　　此外PROTAC降解蛋白的特性赋予了它清除靶蛋白的功能，这意味着它不仅仅可以影响到蛋白的酶功能，还能影响到蛋白的非酶功能。

　　目前，国外已经有了几家专注于PROTAC研发的初创公司，他们的创始人均为PROTAC分子、E3连接酶的专家。

　　PROTAC临床在研品种及其临床试验进行情况

　　PROTAC初创企业同时吸引了多家资本注入，其中国外的Nextech Invest和Third Rock Ventures投资了多家PROTAC初创公司，国内的红杉资本、民和资本、弘晖资本、通和毓承也有参投。国内布局PROTAC的公司研发虽尚处于早期阶段，但也吸引到了凯泰资本、弘晖资本等的投资。

　　国外PROTAC公司一览

　　Arvinas Arvinas是由PROTAC鼻祖Crews教授在2013年创建，目前公司规模较小，团队只有83人，2018年9月，在纳斯达克上市，市值15.52亿元。

　　Arvinas融资情况 数据来源：Owler

　　公司基于PROTAC技术平台开发新型小分子药物，该平台目前已经设计除了可口服给药、跨越血脑屏障的PROTAC分子，未来目标的是靶向“难成药”靶点、拓展E3连接酶、提高成功率（现有成功率95%）和选择性，研发管线由抗肿瘤药物和神经疾病药物两大部分组成。

　　其中，ARV-110和ARV471为进展最快的产品，已经进入了1期临床试验，目前1期临床安全性和药代动力学数据已公布，在体内具有良好的耐受性，受疫情影响，临床有效性数据暂缓公布。

　　Arvinas研发管线 来源：公司官网

　　公司与多家机构开展合作推进PROTAC的药物研发，2017年与DEL筛选技术供应商Macroceutics建立合作关系，2020年与药物开发咨询公司Certara展开合作。

　　此外，Arvinas与多家国际知名大药企及国内CRO公司药明康德（603259）展开合作。

　　Arvinas的战略合作 数据来源:公开信息整理

　　Kymera Therapeutics Kymera成立于2016年，公司位于美国麻省剑桥市，规模较小，团队成员有36人，公司CEO Laurent Audoly具有20多年的药物研发经验，曾在Pierre Fabre担任研发部门的负责人。

　　Kymera致力于发展蛋白降解治疗技术，建立了独特的Pegasus平台，该平台可利用生物信息学驱动靶标的发现、建立的E3连接酶库、拥有先进的蛋白降解检测手段和高水准的结构生物学模型。

　　Kymera的Pegasus平台 来源：公司官网

　　Kymera的研发管线由炎症和肿瘤两部分组成，主要针对IRAK4蛋白，IRAK4在先天免疫中起重要作用，公布的临床前数据显示，它们设计的PROTAC可以有效降低皮肤和脾的IRAK4的水平，并可以减少皮肤变厚，循环Th1和Th17细胞因子达到局部激素治疗的水平，口服给药具有良好的耐受性。

　　此外它们还针对STAT3开发了PROTAC分子，细胞实验表明，KYM-003可以连接E3连接酶和靶蛋白形成三元复合物，并且高选择性降解STAT3，动物试验表明，单次服用KYM-003 24小时内，STAT3总水平下降了90%，重复给药显示剂量依赖性抗肿瘤活性，具有良好的耐受性。

　　Kymera的研发管线 来源：公司官网

　　Kymera与多家公司建立了合作关系，包括国内的药明康德。

　　Kymera的战略合作 来源：公司官网

　　C4 Therapeutics C4 Therapeutics由哈佛大学Dana-Farber癌症研究所的理事Marc A. Cohen和Dana-Farber的三位教授Ken、Nathanael、James Bradner在2015年共同创立，公司团队成员不足百人。James Bradner现在诺华生物医学研究所领导PROTAC的研发。

　　C4T的融资情况 来源：crunchbase

　　公司致力于开发新型的抗肿瘤、神经系统疾病和其他由蛋白所致的重要疾病药物。公司依托James Bradner发展的Degronimid技术降解靶蛋白，开发基于CRBN靶向降解BRD4的PROTAC分子。目前公司的研发管线未公开。

　　公司于多家企业开展了合作，包括Calico，C4与其共同开发抗衰老药物；罗氏，C4与其开发抗肿瘤药物；百健，C4与其开发神经疾病治疗药物。

　　Vividion Vividion成立于成立于2014年，其核心技术主要来源于Scipps研究所，创始人有Benjamin Cravat、Phil Baran、余金权。

　　Vividion的融资情况 来源：crunchbase Vividion致力于“难成药”的靶点，Cravatt课题组致力于利用蛋白质组小分子筛选技术和合成化学技术，建立带有可共价修饰的小分子片段库。

　　公司目前的研发管线尚未公开，重点免疫相关疾病，他们正在推进4个不同的药物，未来4-5年，期待将4-5个项目推进临床，并将推动蛋白降解新药进入临床并扩大早期阶段的治疗药物管线

　　Nurix Nurix成立于2009，公司位于加利福尼亚旧金山，三位创始人都是研究E3连接酶的知名学者。John Kuriyan是泛素连接酶和其他信号复合物的结构动力学专家，MichaelRape博士是泛素依赖性细胞周期进程和致癌生物学的专家，Arthur Weiss是免疫学和信号转导领域的专家。

　　Nurix的融资情况 来源：crunchbase Nurix具有独特的E3连接酶平台，利用DEL高通量筛选E3连接酶配体，通过利用/抑制E3连接酶，调控靶蛋白。

　　Nurix的E3连接酶平台 来源：公司官网

　　Nurix的研发管线专注开发用于免疫介导的疾病和血液癌症的药物，包括免疫肿瘤疗法。目前研发管线中进展最快的产品是口服的BTK降解剂，预计2020年后半年向FDA递交IND申请，另一产品是CBL-B连接酶抑制剂，可以刺激T细胞活化和IL-2分泌。这两个产品都来自于Nurix的E3连接酶平台。

　　Nurix的研发管线 来源：公司官网

　　Nurix已与多家公司建立了合作关系：2015年，同celgene达成了合作开发协议，Nurix负责候选化合物的筛选和临床1期试验，重点放在E3泛素连接酶配体的选择和开发上；2019年6月，同吉利德达成了23.45亿美元的全球战略合作；2020年1月，同赛诺菲达成了25亿美元的战略合作。

　　OncopiaTherapeutics Oncopia Therapeutics成立于2017年，是苏州安堡药业全资控股的公司，苏州安堡药业的董事长是美国密西根大学终身正教授，著名的药物化学家王少萌。

　　Oncopia的融资情况 来源：crunchbase

　　2019年，王少萌带领课题组在cancer cell上发表论文，他们设计的PROTAC分子可以靶向降解STAT3蛋白，完全阻断了STAT3的活性，克服了STAT3抑制剂仅抑制酶活性的不足。

　　Oncopia计划在未来18个月内在中国/美国提交一个IND，并在接下来的24-36个月内在中国/美国提交2-3个IND, 开始临床试验。

　　CedillaTherapeutics Cedilla Therapeutics 的创始人包括：三位来自哈佛医学院的教授Alan D’Andrea、Steve Gygi、William Kaelin,和两位来自加州大学的教授Matthew Jacobson、Jack Taunton。

　　Cedilla的融资情况 来源：crunchbase

　　公司通过不同靶点的降解动力学选择调控点来降低其稳定性，从而被细胞内已有的降解机制发现、降解，他们将使用传统的小分子药物，目前有8个早期项目正在进行，具体的研发管线尚未公开。

　　Cullgen Cullgen成立于2018年，公司的董事会兼总裁是Ying Luo博士，2001年曾创立了shanghai Genomics，目前该公司已被GNI Group收购。金坚教授是另一位联合创始人，其最新研究发表的Science Advances上，实现了光诱导PROTAC技术治疗肿瘤。

　　Cullgen有自己的UsmiteTM技术平台，致力于开发FIC新化学实体，用于治疗缺乏有效治疗方法的疾病。2019年获得了红杉资本和弘晖资本的投资。

　　Cullgen的融资情况 来源：crunchbase

　　诺华

　　诺华PROTAC领导是James Bradner, 是C4 Therapeutics的创始人之一，目前诺华生物医学研究中心的已经成功针对40多个靶标诱发靶向降解，其中很多靶标曾经都认为不可成药。

　　安进

　　安进由Raymond Deshaies领导PROTAC的研发，Raymond是PROTACs的创始人之一，安进已经研发出一种在细胞和动物层面都有效的PROTAC，具体的癌症靶点未公布。

　　国内企业

　　凌科药业

　　凌科药业由前强生制药亚太研发中心(上海)-化学研发负责人万昭奎博士和前美迪西生物医药股份有限公司生物部副总裁汪俊博士以及前辉瑞制药药物化学总监Vazquez博士等人创立，聚焦肿瘤与自身免疫疾病的小分子药物研发，从事新药早期研究。

　　公司的资深创始人有着技术优势：万昭奎有过建立靶向蛋白降解平台的经验；汪俊多年前就研究过Ras；Michael Vazquez和万昭奎在药物设计上有非常丰富的经验，2018年5月，凌科药业在第七届中国创新创业大赛生物医药行业总决赛获得第一名，

　　2018年4月凌科药业获得了由凯泰资本领投，幂方资本、国药资本跟投的千万美元天使融资。

　　分迪科技

　　分迪科技创立于2014年，瞄准临床未被满足的需求，灵活运用大数据、AI人工智能及分子模拟等技术，有机地与生物试验相结合，创新、高效、有序地开发全新作用机制的突破性蛋白降解新药。

　　分迪科技建立了PRODEDTM小分子靶向蛋白降解新药研发平台，将蛋白降解和免疫自调机制相结合，并将人工智能、分子模拟和组合化学等技术应用于免疫新疗法的小分子新药开发中，加速高成药性的小分子先导化合物的发现，促进免疫新疗法的小分子药物的开发。

　　分迪科技研发管线来源：公司官网

　　分迪科技的战略合作不完全汇总 探针资本整理

　　苏州开拓药业

　　开拓药业成立于2009年，于2016年在内地新三板挂牌，2018年6月摘牌，除牌前的市值约为20.38亿元。2019年10月完成4500万美元的融资，由上海自贸区基金领投，华金资本（000532）、建银科创基金、亦城宏泰及亦融科创和城发基金等跟投，预案投资方弘晖资本亦参与本轮融资。其子公司方恩医药同期获得了6200万美元的融资。

　　公司专注发展“best-in-class”和“first-in-class”药物，围绕前列腺癌、乳腺癌、肝癌进行药物研发，其核心产品普克鲁胺是全球仅有的两款中同时针对单药和联用两种治疗方向的AR拮抗剂，两者研发均处在临床试验的3期阶段，进度相当；同类药物竞争者恒瑞医药（600276）的SHR-3680的进度处在临床2期阶段。

　　蛋白PROTAC还在筛选化合物确认阶段。

　　开拓药业研发管线来源：公司官网

　　五元生物

　　五元生物成立于2015年，公司位于南昌市高新技术产业开发区中兴科技园内，公司的主营业务有抗肿瘤新药研发、人工智能类器官大数据样本库的建立运营、精准医疗和仿生医学、生物医药产业的知识产权交易和资本运作。

　　2018年，五元生物的的PROTAC技术入选江西省 “双千计划”高层次创业团队项目，是省内仅有的三个生物类入选项目之一，五元生物想与其类器官相结合，用类器官技术可以促进新的药物靶点的发现和验证，并为 PROTAC分子的提供有效性和安全性评估，进而极大提高新药研发的成功率，降低新药研发的时间和成本。在药物研发领域具有独特的优势。

　　成都海创药业

　　海创药业成立于2013年，总部坐落于中国成都，在美国、澳大利亚等地设有分支机构，面向全球市场开展新药研究及产业化。

　　公司依托全球领先的氘代、PROTAC、高端制剂等技术平台，开发具有广阔市场潜力的重大新药品种，目前有包括治疗前列腺肿瘤、乳腺肿瘤、痛风等疾病的多个创新药物处于临床和临床前不同研究阶段。现有产品管线中，HC-1119（抗去势抵抗性前列腺癌新药）已经启动全球多中心临床III期试验，预计将于2023年在中国、美国等地同步上市；HP501（抗痛风和高尿酸血症新药）已获得NMPA颁发的《临床试验通知书》，正在四川大学华西医院GCP中心开展临床I期试验。

　　公司已申请 PCT和中国发明专利超过100项，获得中国、美国、日本、欧洲等国家和地区专利授权20 余项。

　　海创药业研发管线 来源：公司官网

　　目前，海创药业已经完成了三轮融资，最2019年9月完成了4000万美元的B轮融资，由通德资本和复星医药（600196）领投。

　　美志医药

　　上海美志医药成立于2017年，由行业资深科学家及国家“千人计划”特聘专家共同创建。公司专注于运用PROTAC开发具有自主知识产权的新药，已建立多条抗肿瘤PROTAC药物研发管线，已累计申请10项PROTAC专利，其中5项PCT专利。

　　恒瑞医药

　　2019年7月，恒瑞和上海宏创医疗科技有限公司收购了Princeps Therapeutics 31%的股权，恒瑞出资120万美元，上海宏创医疗科技有限公司出资280万美元，Princeps Therapeutics是一家生物技术公司，开发E3连接酶抑制剂。

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